فطار الجلد هو عدوى فطرية سطحية عالمية تسببها بشكل رئيسي الشعروية عطوف. T. indotineae ظهر في جميع أنحاء العالم وغالبًا ما يرتبط بمقاومة تيربينافين، على الرغم من أن القابلية للتأثر ليست عالمية (1). خيارات العلاج محدودة وغالبًا ما تتطلب علاجًا نظاميًا طويل الأمد. وصفنا حالة من الفطار الجلدي المتمرد في سنغافورة وتحديات إدارتها؛ لم يحدث الشفاء السريري إلا بعد العلاج المشترك مع أنيدولافونجين وإيتراكونازول. تم الحصول على موافقة المريض المستنيرة للنشر.
سعى رجل يبلغ من العمر 68 عامًا مصاب بارتفاع ضغط الدم إلى الحصول على الرعاية في مستشفى الجامعة الوطنية في سنغافورة، وذلك بسبب تاريخه لمدة ثلاث سنوات من اللويحات الإربية الحكة المتكررة. تم تشخيص سعفة الفخذ في البداية من قبل طبيبه العام وتلقى دورات متعددة من العوامل المضادة للفطريات الموضعية (كلوتريمازول وميكونازول) والفموية (كبسولات الجريزوفولفين والتيربينافين والإيتراكونازول)؛ وعلى الرغم من الامتثال للعلاج، كان التحسن عابرا. أبلغ عن الاستخدام المتقطع للكريمات التي لا تستلزم وصفة طبية والتي تحتوي على الكورتيكوستيرويدات. وعلى مدى 3 سنوات، انتشرت الآفات إلى منطقة البطن والأرداف.
كشف الفحص الأولي عن لويحات حلقية واسعة النطاق ذات حواف حادة ذات هوامش مرتفعة ومتقشرة وفتحة مركزية فوق البطن والطيات الأربية ومنطقة الأرداف والفخذ الداخلي (الشكل، اللوحة أ)؛ لاحظنا أنه لم يكن هناك أي تورط في الأظافر أو فروة الرأس. كان يعاني من الحمى دون اعتلال عقد لمفية أو نتائج جهازية. وكانت نتائج اختبار الهيموجلوبين A1c ووظائف الكلى والكبد غير ملحوظة. كان اختبار فيروس نقص المناعة البشرية من الجيل الرابع سلبيا. ولم يكن يتلقى العلاج المثبط للمناعة.
تم الحصول على قصاصات الجلد للثقافة الفطرية. قياس الطيف الكتلي لامتصاص/تأين الليزر بمساعدة المصفوفة في وقت الطيران باستخدام الإصدار 3.2 من قاعدة معارف نظام VITEK MS (bioMérieux، https://www.biomerieux.com) تم تحديد العزلة على أنها T. بين الرقميربما بسبب غياب T. indotineae في قاعدة البيانات المرجعية. تسلسل سانجر لمنطقة الفاصل 1 الداخلية المكتوبة التي تم تحديدها T. indotineaeوالذي تم تحديده لاحقًا أيضًا من خلال تسلسل الجينوم الكامل. لم تكن هناك اختبارات حساسية سريرية متاحة في وقت العلاج.
بدأ المريض بتناول كبسولات إيتراكونازول عن طريق الفم بجرعة 200 ملغ / يوم. كانت مستويات إيتراكونازول التي تم رصدها بعد أسبوع واحد من العلاج أقل من حد الكشف للاختبار (<0.50 ملغم/لتر) على الرغم من الامتثال. على الرغم من أن تركيزات المصل المستهدفة للفطريات الجلدية ليست ثابتة بشكل جيد، إلا أن هذه النتيجة أثارت مخاوف بشأن عدم كفاية التوافر البيولوجي. يتم زيادة جرعة إيتراكونازول إلى 200 ملغ مرتين يومياً. ومع ذلك، على الرغم من ستة أسابيع من العلاج، تفاقم الطفح الجلدي. تم تطبيق كلوتريمازول موضعي إضافي على المناطق المحلية مرتين في اليوم، وتم نصح باتخاذ تدابير النظافة الصارمة. لم نقم بإعادة فحص مستويات إيتراكونازول لأن زيادة الجرعة الإضافية كانت تعتبر غير مجدية. وبعد 6 أشهر، تم إيقاف تناول إيتراكونازول بسبب الاستجابة المحدودة.
بدأ استخدام Voriconazole بعد اتخاذ قرار مشترك ولكن تم إيقافه بعد 3 أيام بسبب الآثار الجانبية العصبية والنفسية. تم اختيار العلاج المركب للأنيدولافونجين عن طريق الوريد (100 ملغم / يوم) والإيتراكونازول عن طريق الفم (كبسولات 200 ملغم 2x / يوم) تجريبياً بسبب المرض المطول والاستجابة الجزئية للأزولات والخيارات العلاجية المحدودة، ولا يعتمد على بيانات التآزر في المختبر. تم إجراء استخدام خارج التسمية من إشينوكاندين بعد موافقة مستنيرة. أدى هذا النظام في النهاية إلى تسطيح واضح للويحات خلال أسبوعين. استمر العلاج لمدة 6 أسابيع عن طريق العلاج المضاد للميكروبات بالحقن للمرضى الخارجيين؛ عند الانتهاء، لوحظ فرط تصبغ خفيف بعد الالتهاب (الشكل، اللوحة B). لم يعاني المريض من أي آثار جانبية وظلت نتائج اختبار وظائف الكبد عادية. أظهرت متابعة الثقافة الفطرية عدم وجود نمو للفطريات الجلدية. وكان المريض في مغفرة مستمرة بعد ستة أشهر من العلاج.
T. indotineae هو سبب ناشئ للفطار الجلدي المقاوم ويسبب مرضًا كبيرًا (1). ينتقل الفطر عن طريق الاتصال المباشر أو أدوات العدوى، ويظهر على شكل لويحات متقشرة وحلقة الشكل مثيرة للحكة. ترتبط مقاومة تيربينافين عادةً بطفرات جينية في إيبوكسيداز السكوالين (1,2) ، مما يؤدي إلى زيادة MICs تيربينافين والفشل السريري. نظرًا لعدم تحديد نقاط التوقف السريرية، غالبًا ما يتم تفسير البلدان المتوسطة الدخل باستخدام منهجية اللجنة الأوروبية لاختبار الحساسية لمضادات الميكروبات ومنهجية الفطريات الجلدية والحدود العليا من النوع البري أو النهج القائم على الحدود الوبائية.3). اقترحت دراسة من فرنسا تيربينافين MIC >0.2 ملغم / لتر كحد أدنى مرتبط بالمقاومة (4). في سلسلة من المملكة المتحدة، أظهرت 75% من العزلات ارتفاعًا في الحد الأدنى المتوسط للتيربينافين (>0.5 ملغم/لتر) (5). ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن فشل سريري حتى في المستويات المتوسطة المتوسطة من التيربينافين (0.015 ملغم/لتر)، مما يشير إلى وجود علاقة غير كاملة بين النتائج المتوسطة الحدة (MIC) (6).
يظل إيتراكونازول دعامة علاجية أساسية، ولكنه قد يتطلب دورات طويلة من الجرعات العالية، مما يزيد من خطر الآثار الجانبية (7). يُظهر الفلوكونازول والجريسيوفولفين نشاطًا أقل ولديهما MICs أعلى ضدهما T. indotineae (8–10).
دراسة من سنغافورة (11)، البلد الذي يعيش فيه هذا المريض، قام بدراسة تسلسل الجينوم الكامل لـ 33 عزلة ووجد ما يقرب من 80٪ من T. indotineae وكانت العزلات مقاومة للتربينافين. وكانت المستويات المتوسطة المتوسطة للأزولات عمومًا أقل من الحدود العليا للنوع البري التي حددتها اللجنة الأوروبية لاختبار الحساسية لمضادات الميكروبات. لم تتم ملاحظة أي مقاومة ظاهرية للأزول، ولم يكن هناك أي ارتباط بمقاومة الآزول cyp51A/cyp51B تم الكشف عن التغييرات أو تضخيم الجينات. تم وصف آليات مقاومة الآزول المعروفة، بما في ذلك تضخيم الجينات erg11، في مكان آخر (12). كانت عزلة هذا المريض تحتوي على تركيز أدنى من الحد الأدنى يبلغ 0.03 ملغم/لتر للإيتراكونازول و0.5 ملغم/لتر للفوريكونازول، وتم تحديده لاحقًا في إعداد بحثي باستخدام ألواح Sensititer YeastOne YO10 (Thermo Fisher Scientific، https://www.thermofisher.com) وغير متوفر في وقت الإدارة. على الرغم من انخفاض MICs، حدث الفشل السريري. كان MIC للتيربينافين 8 ملغم / لتر وتم تحديده باستخدام منهجية معهد معايير المختبرات السريرية M38 (13). لم يتم إجراء اختبار الحساسية للإشينوكاندين.
وقد لوحظت بيانات حساسية مماثلة لمضادات الفطريات في جميع أنحاء كندا (14) وآسيا (15); لقد ثبت أن مقاومة تيربينافين منتشرة على نطاق واسع وأن المستويات المتوسطة المتوسطة للأزولات تزداد. حافظت العزلات في كندا على الحد الأدنى من التركيزات الفعالة (MEC) للأنيدولافونجين (MEC90 <0.015 ملغم/لتر) وميكافونجين (MEC90 <0.015 ملغم/لتر) (10). تم الإبلاغ مرة أخرى عن زيادة المستويات المتوسطة المتوسطة للأزولات في آسيا (إيتراكونازول MIC 0.5 ملغم / لتر، فوريكونازول MIC 1 ملغم / لتر) (14). أظهرت Echinocandins باستمرار انخفاض MECs (MEC90 <0.004 ملغم/لتر للكاسبوفونجين، الميكافونجين، الأنيدولافونجين). على الرغم من أن MICs وMECs غير قابلة للمقارنة بشكل مباشر، تشير هذه البيانات إلى أن الإشينوكاندينات تظهر باستمرار نشاطًا قويًا في المختبر ضد T. indotineae. ومع ذلك، فإن الفعالية السريرية للإشينوكاندينات لا تزال غير مؤكدة. تقتصر البيانات على الدراسات المختبرية (9).
بالإضافة إلى بيانات الحساسية، الدراسة السابقة في سنغافورة (11) قدمت أيضًا رؤى وبائية. كان معظم المرضى المصابين من العمال المهاجرين، واقترح التحليل الوراثي عدة مقدمات مستقلة بدلاً من الانتشار النسيلي. لم يبلغ مريضنا عن أي سفر دولي، مما يثير مخاوف بشأن الاكتساب المحلي واحتمال انخفاض الحساسية التي قد تنشأ بما يتجاوز ما هو واضح من البيانات المختبرية الحالية. هناك حاجة إلى تحسين المراقبة والوصول إلى التشخيص على مستوى الأنواع لتحديد أنماط انتقال العدوى وتوجيه استجابات الصحة العامة.
علاوة على ذلك، ينبغي للحالات المتمردة أن تدفع إلى النظر في علاجات جهازية بديلة. لم يتم استخدام الإشينوكاندين بشكل روتيني لعلاج الفطار الجلدي السطحي وقد يكون له اختراق محدود في الجلد المتقرن (15). يعد العلاج الوريدي طويل الأمد بالإيتشينوكاندين مكلفًا ويمثل تحديًا لوجستيًا وينطوي على مخاطر حدوث مضاعفات مرتبطة بالخط وارتفاع إنزيمات الكبد. ومع ذلك، على عكس التيربينافين والأزولات، التي تستهدف تخليق الإرغوستيرول، فإن الإشينوكاندين يثبط تخليق 1،3-β-D-glucan، وبالتالي يتجنب المقاومة المتبادلة.
ونظرًا للأساس المنطقي القوي الذي تدعمه هذه الاختلافات الدوائية والبيانات المختبرية، فضلاً عن الخيارات البديلة المحدودة، تمت تجربة العلاج المركب مع الإشينوكاندين لهذا المريض بعد فشل الأنظمة القياسية المتعددة. لا تزال الأدلة الداعمة لمرض echinocandins للفطار الجلدي نادرة، ولا ينبغي تفسير هذا النهج على أنه توصية قياسية. على العكس من ذلك، يجب على الأطباء الشك T. indotineae عندما لا تستجيب عدوى السعفة لعلاج الخط الأول ومواصلة الاستزراع مع تحديد مستوى النوع، إذا كان ذلك متاحًا. ومع ذلك، فإن هذه الحالة تسلط الضوء على الدور المحتمل للإشينوكاندينات في علاج السعفة المتمردة، نظرًا للزيادة العالمية في الفطار الجلدي المقاوم للتيربينافين وعدم وجود خيارات علاج فعالة عن طريق الفم.1,2,7,15).
باختصار، على الرغم من أن إيتراكونازول يظل علاج الخط الأول T. indotineaeعادة ما تكون هناك حاجة لدورات طويلة. قد يلعب الإشينوكاندين دورًا في بعض الحالات المقاومة للعلاج. هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لتحديد استراتيجيات الجرعات، واختراق الأنسجة، والنتائج طويلة المدى لتحديد دور الإشينوكاندينات مع استمرار ارتفاع المقاومة المضادة للفطريات. تسلط هذه الحالة الضوء على التحديات العلاجية في سنغافورة وتؤكد على إدارة مضادات الفطريات: تأكيد تحديد مستوى النوع عند توفره، وتحسين الالتزام والعلاج التقليدي، وحجز العوامل الوريدية للحالات المقاومة حقًا.
