مختبر ديفيد بيكر تعلن جامعة واشنطن عن قفزتين كبيرتين للأمام في تصميم البروتين المعتمد على الذكاء الاصطناعي. الأول عبارة عن نسخة محسنة من أداة RFDiffusion2 الحالية التي يمكنها الآن تصميم إنزيمات قابلة للمقارنة في الأداء مع تلك الموجودة في الطبيعة. والثاني هو إطلاق نسخة جديدة ذات أغراض عامة من نموذجها، تسمى RFDiffusion3، والتي يطلق عليها الباحثون أقوى تقنيات هندسة البروتين وأكثرها تنوعًا حتى الآن.
في العام الماضي، حصل بيكر على جائزة نوبل في الكيمياء لعمله الرائد في علم البروتين، والذي يتضمن نموذجًا للتعلم العميق يسمى نقل الترددات اللاسلكية، تتيح هذه الأداة للعلماء تصميم بروتينات جديدة لم تكن موجودة من قبل، بدءًا من تطوير الأدوية للأمراض التي لم يكن من الممكن علاجها سابقًا وحتى حل التحديات البيئية المعقدة، تحمل هذه البروتينات المصنوعة آليًا إمكانات هائلة،
بيكر يقود جامعة ويسكونسن معهد تصميم البروتينوالتي أصدرت النسخة الأولى من التكنولوجيا الأساسية في عام 2023، وتلاها انتشار الترددات اللاسلكية2 في وقت سابق من هذا العام. تم ضبط النموذج الثاني بدقة لإنشاء الإنزيمات، وهي البروتينات التي تنظم تحول الجزيئات وتسرع التفاعلات الكيميائية بشكل كبير.
يتم اليوم مشاركة أحدث الإنجازات في منشورات المجلات العلمية الرائدة طبيعة و أساليب الطبيعةوكذلك أ طبعة أولية على bioRxiv الشهر الماضي.
نموذج أفضل لبناء الإنزيم
في النسخة المحسنة من RFDiffusion2، اتخذ الباحثون نهجًا أكثر عملية لتوجيه التكنولوجيا، ومنحها وظيفة إنزيمية محددة لأداءها دون تحديد خصائص أخرى. أو كما وصفه الفريق في بيان صحفي، فإن الجهاز “يولد مخططات لآلات نانوية فيزيائية يجب أن تخضع لقوانين الكيمياء والفيزياء لتعمل”.
قال: “أنت تمنح النموذج كل هذه المساحة للاستكشاف، وتسمح له حقًا باستكشاف مساحة واسعة حقًا والتوصل إلى حلول رائعة ورائعة”. سيث وودبيريطالب دراسات عليا في مختبر بيكر ومؤلف كلتا الورقتين المنشورتين اليوم.
بالإضافة إلى علماء جامعة ويسكونسن، ساهم في هذا العمل باحثون من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا والمعهد الفدرالي للتكنولوجيا في زيورخ في سويسرا.
يعتبر النهج الجديد رائعًا لتوليد إنزيمات عالية الأداء بسرعة. وفي اختبار الأداة، تمكنت من حل 41 من 41 تحديًا صعبًا في تصميم الإنزيمات، مقارنة بـ 16 فقط في الإصدار السابق.
وقال: “عندما صممنا الإنزيمات، كانت دائمًا أسوأ من الإنزيمات الأصلية، والتي استغرق اكتشافها مليارات السنين”. روهيث كريشنازميل ما بعد الدكتوراه والمطور الرئيسي لـ RFdiffusion2. “هذه هي المرة الأولى التي لا نمتلك فيها أحد أفضل الإنزيمات على الإطلاق، لكننا في ملعب الإنزيمات الأصلية.”
استخدم الباحثون النموذج بنجاح لإنشاء بروتين يسمى ميتالوهيدرولاز، والذي يعمل على تسريع التفاعلات المعقدة باستخدام أيون معدني موضوع بدقة وجزيء ماء نشط. قد يكون للإنزيمات المهندسة تطبيقات مهمة بما في ذلك تدمير الملوثات.
وقال بيكر إن الوعد بالإنزيمات التحفيزية المصممة بسرعة يمكن أن يكشف عن تطبيقات واسعة النطاق.
وقال: “المشكلة الأولى التي تعاملنا معها بالفعل باستخدام الذكاء الاصطناعي كانت إلى حد كبير علاجات مرتبطة بأهداف الدواء”. “ولكن الآن مع التحفيز، فإنه يفتح الباب أمام الاستدامة حقًا.”
ويعمل الباحثون أيضًا مع مؤسسة جيتس لاستكشاف طرق منخفضة التكلفة لإنشاء عقاقير جزيئية صغيرة تتفاعل مع البروتينات والإنزيمات داخل الخلايا، وغالبًا ما تمنع أو تعزز وظيفتها للتأثير على العمليات البيولوجية.
أقوى موديل على الإطلاق
في حين أن RFDiffusion2 مصمم خصيصًا لصنع الإنزيمات، كان الباحثون في معهد تصميم البروتين حريصين أيضًا على إنشاء جهاز ذي وظائف أوسع. RFdiffusion3 هو نموذج الذكاء الاصطناعي الجديد. يمكن أن يصنع بروتينات تتفاعل مع كل نوع من الجزيئات الموجودة في الخلايا تقريبًا، بما في ذلك القدرة على ربط الحمض النووي والبروتينات الأخرى والجزيئات الصغيرة بالإضافة إلى الوظائف المرتبطة بالإنزيم.
قال كريشنا، المطور الرئيسي في RFdiffusion3: “نحن متحمسون حقًا لبناء المزيد والمزيد من الأنظمة المعقدة، لذلك لم نرغب في أن يكون لدينا نماذج منفصلة لكل تطبيق. أردنا أن نكون قادرين على دمج كل شيء في نموذج أساسي واحد”.
يقوم الفريق اليوم بإصدار تعليمات برمجية علنية لأداة التعلم الآلي الجديدة.
قال كريشنا: “نحن متحمسون حقًا لرؤية ما يبنيه الجميع عليه”.
وقال بيكر إنه في حين أن التدفق المستمر لترقيات النماذج والاكتشافات والمنشورات في أفضل المجلات مستمر بلا هوادة من معهد تصميم البروتين، إلا أن هناك الكثير من العقبات وراء الكواليس.
وقال: “كل شيء يبدو جميلاً وبسيطاً عندما يتم إنجازه في النهاية”. “ولكن على طول الطريق، هناك دائمًا لحظات يبدو فيها أن الأمر لن ينجح.”
لكن الباحثين مثابرون، وحتى الآن على الأقل، يواصلون البحث عن طريق للمضي قدمًا. ويستمر المعهد في تخريج خريجين جدد، وتدريب باحثي ما بعد الدكتوراه الذين سيطلقون شركاتهم أو ينشئون مختبراتهم الأكاديمية الخاصة.
قال بيكر: “أنا لا أمارس رياضة ركوب الأمواج، لكني أشعر وكأننا نركب موجة، وهذا أمر ممتع”. “أعني أن هناك الكثير من المشاكل التي يتم حلها. ونعم، بصراحة، إنه أمر مثير حقًا.”
طبيعة ورقالورقة التي تحمل عنوان “التصميم الحسابي للميتالوهيدرولاز” كتبها دونغيو كيم، سيث وودبري، وودي أهيرن، دوغ تيشر، أليكس كانغ، إميلي جويس، عاصم بيرا، نيكيتا هانيكل، سامان ساليك، روهيت كريشنا، جايسون يم، صامويل بيلوك، آنا لاوكو، أندريك كالفيت، دونالد هيلفرتو وديفيد بيكر.
أساليب الطبيعة ورقبعنوان “سقالات الموقع النشطة للإنزيم على مستوى الذرة باستخدام RFdiffusion2″، وودي أهيرن، جايسون يم، دوغ تيشر، سامان ساليك، سيث وودبري، دونغيو كيم، أندريك كالفيت، ياكوف كيبنيس، بريان كوفنتري، هان راوت ألت تران، ماغنوس باور، ريجينا بارزيلاي، تومي جاكولا، روهيت كريشنا، وديفيد. كتبها بيكر.
